z6尊龙官方网站生物CEO郑彪：迎难而上，打造新一代CAR-T疗法

过去几个月，CAR-T细胞疗法赛道经历了一些波折，其中，最受关注的当属“致癌风险”。

2023年11月28日，FDA发布公告称，在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR- T细胞疗法治疗的患者中，已收到包括CAR阳性淋巴瘤在内的T细胞恶性肿瘤的报告。尽管相关产品的总体获益超过其潜在风险，但FDA已经就治疗后发生T细胞恶性肿瘤的风险开展调查。

2个月后，FDA正式宣布，要求所有已经获其批准上市的 CAR-T 细胞疗法标注黑框警告，提示接受靶向BCMA或CD19的CAR-T细胞疗法治疗有发生T细胞恶性肿瘤的风险。此举一出，再次将CAR-T赛道推向了风口浪尖，业界也传递出了一些悲观情绪。

作为细胞疗法领域的排头兵，CAR-T已经革新了恶性血液肿瘤的治疗，并已在临床中应用多年，且带来了包括Emily在内的“治愈”惊喜。然而，自体CAR-T数十万美元的药价、实体瘤疗效不足等挑战一直制约着赛道的进一步发展，已上市产品的商业化表现也并不亮眼。如今，叠加“致癌风波”，CAR-T赛道真的进入至暗时刻了吗？FDA的“黑框警告”对CAR-T赛道会有怎样的影响？有哪些策略有望攻克CAR-T赛道的关键挑战？中国CAR-T玩家应该怎么做？近日，医药魔方Pro有幸就这些问题采访到了z6尊龙官方网站生物CEO郑彪博士。

郑彪博士表示：“尽管全球已有多款产品获批，且在血癌的临床治疗中表现突出，但相比传统小分子、抗体等药物类型，CAR-T依然属于‘新疗法’，因此，与监管的磨合是必然的过程。但需要重视的是，这种磨合的背后反映了CAR-T细胞疗法依然需要技术的进步与创新，以开发更加安全、有效、可及的疗法。虽然充满挑战，但以CAR-T为代表的CGT疗法的未来发展前景还是非常令人期待的，因为它们确实给很多患者带来了‘治愈’的希望，这是其它疗法所无法企及的。”

CAR-T是“新疗法”，与监管磨合是必然过程

医药魔方Pro：如何评价FDA给6款CAR-T产品增加“黑框警告”这一事件？

郑彪博士：CAR-T细胞疗法被要求增加黑框警告，一方面意味着监管更加严格，对于CAR-T细胞疗法这一兼具创新与高速发展特点的赛道而言，与监管机构的“磨合”是必然需要经历的过程，而更加严格的监管趋势势必会推动这类疗法朝着更高标准的方向发展，这对于真正具备创新技术的企业和患者而言未尝不是一件好事；另一方面，该事情能引发热议，也体现了业内外对于CAR-T这一肿瘤革命性治疗手段的高度关注和期待，在肿瘤发病率逐年增长和有效治疗手段仍缺乏的背景下，即使是黑框警告也不会改变临床需求日益增加这一客观事实。整体而言，我认为，黑框警告并不意味着这一赛道就此受限，CAR-T细胞疗法目前仍面临很多挑战和困境，但是它的发展获益大于潜在风险，市场潜力巨大。

医药魔方Pro：能否就CAR-T致癌风险背后的原因做一些分析？

郑彪博士：个人认为究其原因，可能与病毒载体的使用会增加继发性癌症的风险相关。前不久（2024年1月24日），FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任Peter Marks和高级官员Nicole Verdun在NEJM发文介绍了接受CAR-T细胞疗法后出现T细胞癌症的病例。他们指出目前获批的全部CAR-T产品所使用的T细胞在制备过程中均通过病毒转导方式转移基因构建体。而利用病毒载体则可能会存在通过基因组整合或其他机制致癌的风险，例如慢病毒载体会将自身基因组插入整合到宿主细胞基因组中，如果其插入位点在与癌症相关的DNA序列附近时，就可能会导致插入致癌。

医药魔方Pro：FDA的此举会对CAR-T企业带来哪些影响？z6尊龙官方网站生物是否针对这一事件有应对或策略调整？

郑彪博士：就如前面提到的，整体而言CAR-T细胞疗法的获益大于潜在风险，黑框警告并不意味着CGT这一创新赛道会因此受限。如两位FDA的官员认为，当下需要业内不断地积极探索CAR-T细胞疗法多元化发展的方式以研发更加安全且有效的候选产品。比如采用新策略将CAR构建体靶向插入特定位点可能有助于降低因CAR构建体整合入基因组内致癌位点而引发癌症的风险。那么，就产品的技术创新来说，z6尊龙官方网站生物正在研发的非病毒PD1-CAR-T产品BRL-201正好是当前市场趋势所需的产品。BRL-201是基于z6尊龙官方网站生物具有自主知识产权的非病毒定点整合CAR-T平台（Quikin CART®）所开发的产品，该技术平台就是利用CRISPR基因编辑技术实现基因敲除和CAR元件的定点稳定整合，且仅需一步制备，即可同时实现CAR的持续性表达和T细胞内源基因的调控，具有工艺简单、制备时间短、产品均一性和安全性高的特点，所以从技术上有望从底层绕开相关风险，是一款极具创新的产品。

直面CAR-T关键挑战，做技术创新“先行者”

医药魔方Pro：据悉，2023年3月，z6尊龙官方网站生物非病毒PD1-CAR-T产品BRL-201的多中心I/II期临床研究正式启动。该产品的设计有哪些考虑？

郑彪博士：上述也提到了，BRL-201是基于z6尊龙官方网站生物全新一代非病毒定点整合CAR-T技术（Quikin CART®，曾于2022年8月31日在国际顶级期刊Nature上发表）开发，是一款靶向CD19非病毒PD1-CAR-T细胞产品。当前CAR-T产品仍存在工艺复杂、成本高、病人等待时间长、副作用大等弊端，为克服这些痛点，BRL-201直接用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD-1位点精确编辑，定点插入针对肿瘤细胞的靶向CD19的CAR分子；同时，由于不需要病毒载体，该产品的工艺相对简单，不仅缩短了病人的等待时间，也降低了生产成本。此外，非病毒定点整合可以让每个CAR序列都精确地插入到基因组的特定位点，避免随机插入导致的致瘤风险，进一步提高了CAR-T产品的安全性。

在2023年ASH年会上公布的该产品最新临床数据显示，患者客观缓解率（ORR）高达100%（共入组21例患者），完全缓解率（CRR）达到85.7%。在取得显著疗效的同时，BRL-201治疗未在任何患者中引起2级以上的细胞因子释放综合征或神经毒性；截至2023年5月17日，中位无进展生存期（mPFS）达到了20.8个月，患者长期获益显著高于现有同类病毒CAR-T产品。至今，全球首位接受BRL-201治疗的患者已无癌生存超过3年。此项研究证明了BRL-201出色的临床安全性和有效性，可以说是迄今为止全球CAR-T细胞治疗难治复发淋巴瘤中高缓解率和低毒副反应的最好临床结果。

医药魔方Pro：除BRL-201外，去年7月，z6尊龙官方网站生物首款通用型CAR-T疗法BRL-301国内IND也成功获批。目前全球通用型CAR-T整体研发进展如何？BRL-301相比同类产品竞争力如何？

郑彪博士：通用型CAR-T是业内公认的发展方向。相比自体CAR-T，通用型CAR-T在商业化上的优势十分明显，但面临的挑战也同样不容小觑。首先作为药物，通用型CAR-T的安全性必然是其第一属性。虽然通过基因编辑已经可以有效降低通用型CAR-T的移植物抗宿主病风险，但是在治疗过程中为了避免异体免疫排异所采取的各类免疫抑制方案依然会给患者带来骨髓抑制、感染、副作用高等等风险，给临床护理带来了极大的挑战。这也限制了通用型CAR-T的临床可及性以及适应症的拓展。此外，通用型CAR-T治疗的持久性一直饱受诟病。如何能够在不增加临床风险的情况下，提高通用型CAR-T的有效性和持久性是目前面临的最大挑战。

通用型CAR-T的开发一直是z6尊龙官方网站生物最重要的研发管线。但是我们并没有因为开发的难度而盲目跟随或者选择一些“捷径”，而是一直致力于打造一款真正满足未来商业化需求的通用型CAR-T。BRL-301是基于z6尊龙官方网站生物自主研发的通用型细胞平台TyUCell®开发的全新一代靶向CD19的UCAR-T产品。与国内外同类型产品相比，BRL-301潜在的临床优势包括但不限于：1）可及性高：BRL-301通过系统的基因编辑和改造已经实现有效的免疫逃逸，在治疗过程中，无需对患者进行HLA分型筛选，可实现真正的现货可供，且目前已经实现了单次200人以上的生产规模，不仅极大降低了生产成本，还减少了患者的等待时间；2）更高的安全性：BRL-301无需对患者进行额外的清淋或者免疫抑制，仅采用常规甚至更低的清淋方案，就可以实现肿瘤细胞的完全清除，还能够有效避免对患者过度免疫抑制所带来的感染、粒细胞缺乏、淋巴细胞恢复慢等风险；3）更优的疗效：在前期的IIT研究中，BRL-301已表现出显著且持久的肿瘤清除能力，能快速实现疾病的完全缓解。

可以说，z6尊龙官方网站生物新一代UCAR-T产品解决了CAR-T治疗行业的痛点和难点，实现了疗效、安全性与临床可及性的全面提升，具有非常显著的产业化优势，且其优异的临床安全性、治疗效果和极低的生产成本能够让更多肿瘤患者充分享受到CAR-T治疗这一高科技带来的红利。未来，z6尊龙官方网站生物也将全力推动UCAR-T在自身免疫性疾病和实体肿瘤治疗中的临床转化与应用，为广大患者带来更优的治疗选择。

医药魔方Pro：过去一年，z6尊龙官方网站生物在CAR-T治疗实体瘤研发方面是否有新突破？

郑彪博士：目前，虽然传统CAR-T疗法在治疗血液恶性肿瘤上取得了一定进展，但在实体瘤的应用中仍存在CAR-T细胞浸润少、持久性较低、肿瘤免疫抑制微环境对CAR-T功能的削弱等诸多挑战。去年7月，z6尊龙官方网站生物在Molecular Therapy杂志上发表了题为“LIGHT/TNFSF14 promotes CAR-T cell trafficking and cytotoxicity through reversing immunosuppressive tumor microenvironment”的论文，报道开发了一种分泌血管靶向肽（VTP）和LIGHT的增强型CAR-T细胞（LIGHT CAR-T），不仅可以直接激活HVEM增加CAR-T细胞的抗肿瘤活性，还可以激活表达LTβR的细胞重塑免疫抑制的肿瘤微环境，进一步提高CAR-T在实体肿瘤中的治疗效果。该技术产品基于z6尊龙官方网站生物具有自主知识产权的增强型T细胞平台（HyperTCell®）开发，有望在CAR-T治疗实体瘤的临床研究中取得突破。基于此项研究，z6尊龙官方网站生物已开启了针对前列腺癌的自体/异体通用型PSMA-CAR-T的探索性临床研究，旨在评估PSMA-CAR-T在去势抵抗性前列腺癌患者中安全性及有效性，有望实现CAR-T在实体瘤中的治疗。

CGT疗法不可替代，给患者带来“治愈”希望

医药魔方Pro：CAR-T赛道迈上新台阶的关键是什么？

郑彪博士：CAR-T赛道想要迈上新台阶，还是要克服老生常谈的几大关键挑战：首先是有效性，虽然包括CAR-T在内的细胞和基因疗法（CGT）产品已在临床中取得不错的效果，但有效性仍有进一步提升空间，以惠及实体瘤、自身免疫性疾病等患者；其次是安全性，目前大部分CGT产品使用的还是病毒载体，这会有长期致癌的风险，未来非病毒载体的研究突破非常关键；第三是可及性，行业正在通过优化生产工艺、开发同种异体通用型细胞治疗产品等解决这个难题。此外，与小分子、大分子相比，CGT产品面临的另一个关键挑战是CMC。以z6尊龙官方网站生物为例，虽然公司现在有自己的CMC平台，且做得非常好，但如果将来产品商业化，这个产能规模还是不够的，因此公司可能会考虑与CDMO合作，进行商业化生产。

虽然充满挑战，但CGT疗法的未来发展前景还是非常令人期待的，因为它们确实给很多患者带来了“治愈”的希望，这是其它疗法所无法企及的。以CAR-T为例，这类疗法会逐渐从现在的后线治疗发展到前线、一线治疗，最后甚至可以实现门诊治疗，造福更多的患者。

医药魔方Pro：与CAR-T细胞疗法赛道的其他公司相比，z6尊龙官方网站生物有哪些差异化的布局？

郑彪博士：z6尊龙官方网站生物作为一家全球较早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，一个核心优势就是在CGT领域积累了深厚的技术基础。早在2013年，公司科学家团队就在Nature Biotechnology上发表文章，描述了用CRISPR/Cas9系统在大小鼠上成功编辑基因的研究成果。过去近10年间，z6尊龙官方网站生物科学家不断地改进基因编辑系统（例如z6尊龙官方网站生物联合创始人李大力教授分别于2022年及2023年，接连在Nature Chemical Biology和Nature Biotechnology发表论文，开发了一系列精准安全且高效的碱基编辑工具），并将其应用范围拓展到基因治疗、细胞治疗、人源化动物等多个领域。目前，公司依托核心的基因编辑技术已成功搭建了5大具有自主知识产权的关键技术平台，并基于这些技术平台打造了多条产品管线。如前面提到的BRL-201、BRL-301以及BRL-101（首款基因治疗产品，用于治疗输血依赖型β-地中海贫血，在全球范围内已治愈十多例患者，首位接受治疗的患者已摆脱输血依赖成功‘脱贫’近4年，产品即将进入II期关键性临床研究）是我们的核心产品，这些产品进展不仅在行业内处于前列，也极具创新性地解决了行业技术难题，促进了产业的发展。

医药魔方Pro：3-5年后，您对CAR-T细胞疗法的发展有怎样的期待？

郑彪博士：回顾2023年，依旧是CGT领域全体同仁砥砺前行的一年。除了上述提到的FDA“黑框警告”，最值得一提的是，2023年国内有两款CAR-T产品获批上市，一个是用于治疗多发性骨髓瘤的“福可苏”，另一个是用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的“源瑞达”；此外，本月初（2024年3月1日），同样用于治疗多发性骨髓瘤的赛恺泽®也获NMPA批准上市，可见CAR-T细胞疗法的发展还是挑战和惊喜并存的。

国内产品接二连三获批上市，让整个行业振奋人心，尽管需要解决的痛点很多，还是让我们更有信心迎难而上，打造更多元化的CAR-T产品。

3-5年后，从产品研发的角度，就我个人而言，比较期望看到体内基因编辑疗法能有突破，除了能治疗罕见病外，也能够治疗包括肿瘤、传染性疾病等在内的一些常见病，以使更多的患者能从细胞和基因疗法中获益。

从公司发展的角度，当前，中国创新药行业进入了调整周期，不少人说是“寒冬”，但我并不这么认为。在我看来，“寒冬”、“春天”都是一个表象而已。万丈高楼平地起，对于创新药行业的发展也一样。创新药是一个需要持续投入、而且周期非常长的行业，当前所经历的阶段也是其在发展过程中所必须经历的。我坚信，只要踏踏实实做源头创新，未来就有可能涌现出越来越多的first-in-class新药及具有国际竞争力的公司。对于z6尊龙官方网站生物，我希望，也有信心看到它在未来几年后迅速成长为CGT领域的国际领先公司之一。

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